Universidad Tecnológica de Santiago
UTESA
Materia:
Inmunología (Med-882-001)
Tema:
Citoquinas
Grupo: Los Anticuerpos (04)
Integrantes:
Danisa B. 1-10-1785
Clean C. 1-11- 1396
Roseilene R. 1-11-1007
Sherly M. 1-11-2478
Kathyana SF. 2-10-0556
Robennson T. 1-11-1882
Marlie J. 1-11-1861
Magdolony G. 1-11-1313
Malbery C. 1-09-0048
Profesora:
Mirtha Villar
INTRODUCCION
El
desarrollo de una respuesta inmune efectiva incluye a varios grupos
de celulas
. Las complejas interacciones entre estas células están mediadas por
una serie
de proteínas secretadas de bajo peso molecular que son conocidas como citoquinas.
Las
citoquinas (también denominadas citocinas) funcionan
como mensajeros del sistema inmune: regulan la intensidad y duración de la
respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la proliferación de varias células,
la secreción de anticuerpos o de otras
citoquinas.
Entre sus
funciones podemos mencionar:
·
Diferenciación
y maduración e células del sistema inmunitario
·
Comunicación
entre células del sistema inmunitario
·
Regular
la fuerza de la respuesta inmune innata.
·
Regular
la respuesta inmune específica, modulando su duración en el tiempo y
·
su
intensidad.
·
Modula
el tiempo que dura la respuesta inmune.
·
Regulación
de la hematopoyesis en el sentido de número de células del sistema
·
inmune,
y de la sangre presentes en cada momento.
Estas
moléculas se descubrieron como productos de síntesis de leucocitos y se
denominaron
en un principio interleuquinas, pero más tarde se descubrió que además
son
producidas por otras estirpes como endotelio, fibroblasto. Actualmente se
denominan interleuquinas o citoquinas,
aunque parece más correcta esta última denominación debido a que como decíamos,
pueden ser generadas por casi cualquier célula para comunicarse con otras.
PROPIEDADES
GENERALES DE LAS CITOQUINAS
Las
citoquinas son un grupo de proteínas o glucoproteínas secretadas, de bajo peso
molecular
(por lo
general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de células productoras de
citoquinas,
dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son las células más
comprometidas
en la síntesis de citoquinas, mientras que en el sistema inmune específico
son las
células T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se
produzca
la respuesta inmune, una vez activadas por el contacto con las correspondientes
CPA
(células
presentadoras de antígeno) .
Se unen a
receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su
función,
iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el
patrón de
expresión
génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta
biológica.
La
producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso
de tiempo que
dura el
estímulo (es decir, el agente extraño) En muchos casos ello se debe a que los
correspondientes
ARNm tienen una corta vida media.
Considerando
las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes
cualidades:
Pleiotropía:
múltiples efectos al actuar sobre diferentes células.
Redundancia:
varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto.
Sinergismo:
dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por
ejemplo:
la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en células B el cambio de clase para
que
produzcan
Ig E.
Antagonismo:
inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea
el cambio de clase promovido por IL-4.
ESTRUCTURA Y FUNCION
Las citoquinas
son un grupo de proteínas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30
kDa) que actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides,
células inflamatorias y células hematopoyéticas.
Muchas de
ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas. Actúan como
mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y
amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades
biológicas una vez que se unen a los receptores específicos de las células
diana adecuadas.
Las
células productoras citoquinas más importantes son los linfocitos TH y
los macrófagos.
Principales
tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:
1. activación de los mecanismos de inmunidad
natural:
2. Activación y proliferación de células B, hasta
su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta celular
específica.
4. Intervención en la reacción de inflamación,
tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos hematopoyéticos de la
médula ósea.
6. Inducción de la curación de las heridas.
ESTRUCTURA DE LAS CITOCINAS.
Tienen estructuras terciarias
parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices alfa, con
poca estructura en lámina beta.
Las citocinas se pueden clasificar
estructuralmente en varias familias:
a) Citocinas
tipo alfa:
- Superfamilia de 4 hélices
agrupadas de cadena larga: G-CSF, MM-CSF, IL-6, IL-3, IL-7, LIF, Oncostatina M
- Superfamilia de 4 hélices
agrupadas de cadena corta: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, IFN-a, GM-CSF, M-CSF
- Dímeros de 4 hélices agrupadas:
IFN- b, IFN- g, IL-10
b) Citocinas de tipo beta:
- Triples hojas beta: IL-1 a, IL-1
b, FGF, TNF-a, TGF-a
- Con dominios de dimerización ricos
en Cys: PDGF, TGF-b
c) Citocinas de tipo alfa + beta:
- MIP-1b
RECEPTORES DE
CITOQUINAS
Existen diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:
·
Receptores de citoquinas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig..
·
Clase I de receptores de citoquinas (familia de
receptores de hematopoyetinas).
·
Clase II de receptores de citoquinas (familia de
receptores de interferones).
·
Receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un
dominio extracelular rico en cisteínas.
·
Receptores de quimioquinas: son proteínas integrales
de membrana, con 7 hélices a inmersas en la bicapa lipídica. La mayor parte de
los receptores de clase I poseen dos proteínas de membrana:
·
Cadena a, que es la subunidad específica de la
citoquina, sin capacidad de enviar señales al citoplasma; Cadena b, una
subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de citoquina,
sino que es compartida por receptores de otras citoquinas.
La subfamilia de receptores a la que pertenece el receptor de IL-2 (el llamado IL2-R) consta de tres subunidades:
·
Cadena a específica de cada citoquina;
·
Dos subunidades (cadena b y cadena común gC)
transductoras de señal.
Transducción
de señal1. La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas a y b).
2. Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor
3. Las JAK se autofosforilan.
4. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,
5. Las Proteinas STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.
7. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí.
Antagonistas de Citoquinas
La actividad biológica de las citoquinas
está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:
 |
los que provocan el bloqueo del
receptor al unirse a éste:
|
|
los que inhiben la acción de la
citoquina al unirse a ésta.
|
Como ejemplo de bloqueador de
receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que
bloquea la unión de IL-1a o IL-1b . Desempeña un papel en la
regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se
está investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que
cursan con inflamación crónica.
Los inhibidores de citoquinas suelen
ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar
anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de
la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de
unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores
IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.
El mejor caracterizado es el sIL-2R
(versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la
activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos
N-terminales de la subunidad a . Este sIL-2R se puede unir a la IL-2,
impidiendo su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que
esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este
inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de
activación crónica (caso, p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de
injertos y SIDA).
Algunos virus han evolucionado (como
parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para
producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Numerosos estudios indican que las
citocinas están involucradas en el origen de la
sepsis. Las citocinas son pequeñas
proteínas con pesos moleculares de 8,000 a 30,000
cada una, con una secuencia particular de
aminoácidos y receptores celulares de
superficie. Son producidas por una amplia
variedad de tipos celulares y actúan en gran
parte de los tejidos y órganos. Durante
la infección, en especial la bacteriana, se
expresan los genes de casi todas las
citocinas; algunas dañan al hospedero, mientras que
otras lo benefician. Según sus efectos
biológicos predominantes, se agrupan en moléculas pro o antiinflamatorias. Las
proinflamatorias son la interleucina-1 (IL-1), el factor
de necrosis tumoral (FNT), la
interleucina 8, y la 9, la proteína inflamatoria de
macrófagos (PIM), los factores
estimulantes de colonias de granulocitos y de granulocitomacrófago, entre
otras. La IL-1 y el FNT, en particular, son responsables de la respuesta
sistémica de fase aguda y se relacionan
con el mayor daño tisular, producen hipotensión,
activación endotelial, inducción de IL-8,
IL-9 y PIM. Los cambios biológicos provocados por la combinación de las dos
citocinas son impresionantes; cualquier respuesta
individual aumenta cuando se administran
juntas, ya que actúan en forma sinérgica para
producir choque hemodinámico, leucopenia
y hemorragia pulmonar. La capacidad
para inducir síntesis de moléculas de
adhesión endotelial es determinante para la
patogénesis del daño pulmonar. Entre las
citocinas antiinflamatorias se encuentran los
factores de transformación de crecimiento
b, IL-6, IL-4, IL-10 y el receptor antagonista
de IL-1.
Las estrategias anti-citocinas se han
enfocado a encontrar un antagonista individual.
Algunos de los antagonistas probados son:
anticuerpos contra FNT, contra los receptores solubles de FNT, el receptor
antagonista de IL-1, anticuerpos contra el receptor
antagonista, anticuerpos contra el
receptor soluble IL-1, anticuerpos monoclonales
dirigidos contra lipopolisacáridos
bacterianos (E5 y HA-1) y lipoproteínas reconstituidas
de alta densidad (rHDL).
Conclusion
Las
citoquinas son cientos de pequeñas proteínas que facilitan varios procesos diferentes, desde cicatrizar una herida, combatir contra los virus o
luchar contra los tumores. Se parecen a las hormonas en el hecho de ser capaces
de desencadenar diversos procesos bioquímicos, pero difieren en que son
producidas por casi todas las células del cuerpo, no por órganos específicos.
Una simple citoquina puede realizar muchas tareas diferentes y,
simultáneamente, muchas diferentes citoquinas pueden servir para una misma
función.
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