martes, 20 de agosto de 2013

ultimo trabajo de inmunologia




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Universidad Tecnologica de Santiago                 
UTESA

                                                                       
LOS GALENOS
GRUPO: 01


DIARIO REFLEXIVO
GRUPO DE TRABAJO: 01


MILTA VILLIAR
20-08-2013
SANTIAGO, REP. DOM.














INTRODUCCION
Al introducir este trabajo podemos decir que promete ser muy interesante ya que hablaremos de temas con un muy alto grado de importancia en la inmunología y en el área de la salud. Estaremos hablando acerca de los Linfocitos T, su maduración, activación y diferenciación, hablaremos de una subpoblacion de linfocitos; los linfocitos TH17, además hablaremos de la regulación y tolerancia del sistema inmune,  aquí veremos que reacción pueden tener los medicamentos, y por ultimo hablaremos acerca de la visión final del conjunto del sistema inmune






DIARIO REFLEXIVO

·     LINFOCITOS T
En esta clase aprendimos  muchas cosas interesantes como que las células T son un tipo de glóbulos blancos, llamados linfocitos, que componen parte del sistema inmunitario.
Vimos el receptor clonotípico de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula dentro del linaje de los linfocitos T:
1.     Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección tímica positiva y negativa.
2.     Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos, lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de las células T en dos subclones: uno de células efectoras, y otro de células de memoria.
El proceso de reconocimiento varía según que hablemos de TCR-2 (a b ) o del TCR-1 (g d ): en el primer caso, y como ya hemos visto, se reconocen péptidos en el contexto del haplotipo propio del MHC clásico, y se requieren moléculas coestimuladoras y coseñalizadoras, notablemente la CD4 (para linfocitos TH) o la CD8 (para los linfocitos TC); en el caso del g d , no se requiere MHC clásico, y no participan CD4 ni CD8.
El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se invaginan, y se cierran, y las dos capas quedan superpuestas, de modo que la ectodérmica rodea a la endodérmica, formando el llamado rudimento tímico.
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La capa ectodérmica formará los tejidos epiteliales corticales del timo;
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La capa endodérmica formará los tejidos epiteliales medulares.


En su corteza encontramos sólo timocitos en fases tempranas de su maduración, junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células corticales epiteliales. En la médula encontramos timocitos en fases más avanzadas de maduración con células dendríticas y macrófagos, todos inmersos en un estroma medular a base de células epiteliales medulares.
El primer marcador de superficie en aparecer (en ratón) es el Thy-1 (equivalente al CD2 de humanos), que ya no se pierde (por lo tanto, se trata de un marcador que caracteriza al linajede T). Estas células Thy-1+ CD4- CD8- (dobles negativas) pueden escoger dos vías alternativas:
1.     La mayoría escoge una vía alternativa, que discurre de la siguiente manera:

·        día 16º: Las células reordenan genes de cadenas b. Si no se logran reordenaciones productivas, entran en apoptosis. Si la reordenación es productiva, la cadena b se asocia con la llamada cadena a sustitutiva (una especie de "pseudo-a", o cadena a de pre-T, que se abrevia pTa), generando el receptor pTa:b (junto con CD3). Este receptor induce la proliferación celular y la coexpresión de CD4 y CD8: de este modo aparecen los timocitos grandes doble positivos. El receptor pTa:b también induce la reordenación de genes de cadenas a.

·        Día 17º: CD4+ CD8+ TCR-2+ (a b ) CD3+. Se trata de los pequeños timocitos dobles positivos, que dejan de dividirse. Estas células ya provistas del complejo receptor específico van a ser sometidas, hasta la época del nacimiento (en que alcanzan sus máximos niveles), a selección positiva y negativa:

·        selección positiva: sobreviven aquellas células que tengan TCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de células epiteliales del timo. Con ello se garantiza la restricción por propio haplotipo de las células T.
·        selección negativa: de aquellas células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos propios enclavados en el MHC o MHC propio solo. Ello tiende a garantizar la propiedad de autotolerancia por eliminación de los linfocitos T autorreactivos.

Localización intratímica de las diversas fases madurativas:

·        Los timocitos doble negativos se localizan en la zona subcapsular de la corteza.

·        Los pequeños timocitos dobles positivos se localizan en la corteza.

·        Los timocitos maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la médula.

·        En la corteza, las células epiteliales corticales establecen contactos por sus largos procesos de membrana con los timocitos.
En ambos procesos selectivos parecen jugar un papel importante las células del estroma tímico: células epiteliales tímicas, macrófagos y células dendríticas; todas ellas expresan en sus membranas grandes niveles de moléculas MHC-I y/o MHC-II. Los timocitos inmaduros dobles positivos (CD4+ CD8+ TCR+ CD3+) interaccionan, por mecanismos aún oscuros, con estas células estromales, lo que conduce a la selección positiva y negativa.
En la selección positiva se da interacción de los timocitos con células epiteliales corticales del timo (Las células corticales epiteliales van provistas de largos procesos de membrana que permiten contactos simultáneos con varios timocitos). Algunos autores han sugerido la interacción de los timocitos inmaduros dobles positivos con dichas células epiteliales por medio del TCR restringido por MHC podría conllevar algún tipo de señal protectora que librara a estos timocitos de la muerte celular programada; en cambio, la apoptosis afectaría a los timocitos no restringidos por MHC propio.
De los timocitos que sobreviven a la selección positiva algunos llevan TCR de baja afinidad hacia auto-péptidos presentados por MHC, y otros llevan TCR con alta afinidad hacia auto-péptidos presentados por ese MHC: estos últimos sufren selección negativa, que ocurre en la zona de transición cortico-medular y en la médula tímica, y en la que las células dendríticas y los macrófagos interaccionan con los timocitos portadores de TCR de alta afinidad hacia {autopéptidos-MHC} o hacia MHC solo.
La activación y expansión clonal de TH es un acontecimiento central en la producción de las respuestas inmunes específicas (tanto la humoral como la celular). 

  También vimos algunas enzimas de la ruta de señalización:

·        Proteína p56

·        Proteína p59 


















·     TH17
En este tema pudimos aprender lo siguiente ,las células Th17 son una subpoblación proinflamatoria de linfocitos CD4+, que producen IL-17, IL-21 e IL-22, y son importantes en la respuesta antimicrobiana, principalmente en el sistema gastrointestinal, donde promueven la restauración de la mucosa. Aunque su eliminación se ha asociado
Con progresión de la infección por el VIH-1 y por el virus de la inmunodeficiencia de los simios, y han sido descritas como deletérea en autoinmunidad. Su papel en la patogenia de la infección por el VIH-1 no está claramente establecido. Considerando su capacidad funcional, las células Th17 podrían tener un impacto dual, dependiendo de la fase de la infección en que se encuentre el individuo. Actualmente, hay más información que sugiere que estas células tienen un papel benéfico al promover la recuperación de la mucosa  intestinal y disminuir la traslocación microbiana, así como la hiperactivación inmunitaria. Sin embargo, su papel patogénico, particularmente promoviendo la replicación viral mediante la producción de citocinas proinflamatorias, no debe descartarse.
Algo muy importante es que las células Th17 se caracterizan por la producción de IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (25), y la expresión de los receptores de la IL-23; CD161, un receptor de tipo lectina C y el CCR6 (CC-Chemokine Receptor 6) (9,25,26). El receptor CCR6 permite la migración de estas células al tubo digestivo donde predomina su ligando (MIP3-α/CCL20) (26). La diferenciación de células Th17 se da por señales trasmitidas a través de su receptor de células T y CD28/ICOS. E

Las células Th17 han sido descritas como patogénicas en enfermedades como la encefalomielitis autoinmunitaria experimental, la artritis inducida por colágeno, la colitis crónica y en la fase inicial del asma. En estas enfermedades, se ha observado un aumento significativo de la inflamación localizada en el órgano afectado, asociado a la presencia de células Th17 que reconocen antígenos propios, como es el caso de la mielina (40); por el contrario, ha sido reportada como protectora en la colitis aguda y en la fase efectora del asma, donde contrarresta las respuestas excesivas de tipo Th2 (25). Sin embargo, el papel de las células Th17 durante la patogenia de la infección por el VIH-1 apenas está siendo explorado.



















·     REGULACIÓN Y TOLERANCIA
En este tema vimos la respuesta inmune específica, tanto humoral como celular, está regulada tanto en su naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de factores:

1.     por el antígeno (incluyendo su naturaleza, su dosis y la vía de administración)

2.     por anticuerpos

3.     por inmunocomplejos

4.     por la naturaleza de la célula presentadora

5.     por citoquinas

6.     por factores genéticos del hospedador

7.     por redes idiotípicas

8.     por regulación neuroendocrina.

Según la naturaleza del antígeno

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Las bacterias extracelulares, los productos bacterianos, y en general los antígenos solubles suelen inducir principalmente una respuesta humoral. Ahora bien, los antígenos polisacarídicos y lipídicos, al no poder ser ligados al MHC, no son presentados a los linfocitos TH restringidos por el MHC propio (aunque como dijimos, recientemente se ha comprobado que al menos algunos lípidos de micobacterias pueden ser asociados con moléculas CD1 y presentado a linfocitos T) por lo que no hay respuesta celular, sino que generan producción de IgM, sin memoria inmunológica ni maduración de la afinidad (respuesta humoral timo-independiente).
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Los patógenos intracelulares provocan sobre todo respuesta celular. Si los parásitos no logran ser eliminados, pueden aparecer patologías.
Cuando el antígeno es eliminado, las células T y B vuelven a reposo, por lo que el sistema inmune va disminuyendo la intensidad de su respuesta.

15.2.2   Según la dosis

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Las dosis óptimas inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en general dosis muy altas inhiben la respuesta inmune (sobre todo porque inducen un estado específico de no respuesta en las células T y a veces en las células B). Las dosis muy altas de antígenos polisacarídicos pueden provocar tolerancia en las células B.
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En algunos casos, la concentración alta de antígeno origina delección clonal de células específicas para dicho antígeno (p. ej., en ausencia de ciertos factores de crecimiento las células T activadas pueden entrar en apoptosis).

Según la vía de administración

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La administración subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica.
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Pero grandes cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol pueden provocar tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta (en función de las subpoblaciones de TH que se activan o inhiben).

 Regulación por anticuerpos se trata de una retrorregulación negativa basada en supresión mediada por los anticuerpos de clase igg

Los complejos Ag-Ac que surgen durante una respuesta inmune pueden mejorar o suprimir, según los casos, la respuesta inmune.
El antígeno que forma parte del inmunocomplejo puede quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto (que reconoce otro epitopo) que forma parte del inmunocomplejo, y que está unido a la célula B por el engarce de su porción Fc a un receptor para Fc. Esto puede producir una seña inhibitoria en la ruta de los segundos mensajeros, de modo que el linfocito B entra en un estado de no respuesta.
Se define la tolerancia como la ausencia específica de respuesta inmune frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho antígeno. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de respuesta), dotado de especificidad y de memoria.
Los antígenos que inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta inmune (inmunógenos).
La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autototolerancia). Cuando este sistema falla, se producen patologías porautoinmunidad.
La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un antígeno que normalmente sería inmunogénico. Para ello, como veremos, el antígeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.
















·     VISIÓN FINAL DEL CONJUNTO DEL SISTEMA INMUNE
En este tema se hablo sobre el proceso infeccioso donde distintos organismos poseen distintas vías de entrada al hospedador y desencadenan distintos tipos de patologías. Además, existen patógenos específicos de ciertos hospedadores y no de otros (esto puede deberse en muchos casos a que determinados patógenos requieren determinadas moléculas de superficie de ciertos hospedadores, o a que dependen de interacciones más o menos específicas con su hospedador para poder multiplicarse).
Los diferentes agentes infecciosos causan diferentes tipos de enfermedades, lo cual refleja los variados mecanismos que poseen para dañar los tejidos del hospedador. Observe que algunos microorganismos causan un daño directo (por endotoxinas, exotoxinas o daño citopático), mientras que otros causan el daño debido a una actuación anormal del sistema inmune (enfermedades por inmunocomplejos, auto-anticuerpos o la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado que hemos estudiado). Si el microorganismo ha escapado a la activación del complemento por ruta alternativa o a la fagocitosis por macrófagos, se pone en marcha una segunda fase de inmunidad natural que tiene por objetivo mantener a raya al patógeno, "a la espera" de la actuación del sistema adaptativo. Es un mecanismo rápido, debido a que no requiere expansión clonal de células.
Al cabo de unas 4 horas del comienzo de la infección actúa una serie de respuestas carentes de memoria y de especificidad, dependientes de receptores relativamente invariantes. Su importancia estriba en lo siguiente:
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en muchos casos, por sí mismas pueden repeler al patógeno;
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pero sobre todo mantienen a raya al microorganismo mientras se está preparando la respuesta del sistema inmune específico;
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Influyen sobre las respuestas específicas adaptativas.

  Las citoquinas secretadas por los macrófagos actúan sobre el endotelio para amplificar la respuesta local a la infección

La respuesta adaptativa se induce con un nivel umbral de antígeno cuando los mecanismos naturales no han sido suficientes. Obsérvese cómo al poco tiempo de la inducción la infección va remitiendo, y cómo tras la eliminación del patógeno el individuo queda con una memoria inmunológica específica. La respuesta adaptativa tarda varios días en ser operativa, debido al tiempo requerido para la activación de los linfocitos T y B, y para su proliferación hasta diferenciarse en las correspondientes células efectoras.  Los Ag son drenados desde el tejido de entrada y quedan retenidos en los ganglios linfáticos regionales, mientras que los que entran por la sangre quedan en el bazo. El hecho de que el Ag quede atrapado en el órgano por células presentadoras de Ag (APC), junto con el que los linfocitos T están recirculando continuamente asegura que las pocas células T específicas de un determinado Ag terminen por interactuar con éste sobre la superficie de alguna APC profesional.
Algo muy interesante es que el mecanismo por el que los linfocitos T vírgenes entran a los órganos linfoides secundarios es bastante parecido al que ya hemos descrito para la extravasación de los fagocitos al tejido foco de infección, salvo el detalle de que en este caso la selectina está en la superficie del linfocito y no en el endotelio. La selectina-L del linfocito se une a las diriginas (adresinas) vasculares del órgano linfoide (p. ej., GlyCAM-1 y CD34), que sólo se expresan en las células especiales de endotelio alto de las vénulas (HEV). Las células T CD8+ (citotóxicas) y las TH1 ("inflamatorias") ejercen sus acciones efectoras en los tejidos infectados pero en cambio las TH2 (colaboradoras clásicas) deben interaccionar con las células B, y ello sólo es posible en el entorno especializado de los órganos linfoides secundarios.
Una de las cuestiones más interesantes (y que aún no está totalmente resuelta) es cómo dos linfocitos específicos distintos, el linfocito B maduro virgen y el linfocito TH activado específico, se llegan a encontrar para iniciar la respuesta humoral frente a antígenos timo-dependientes. La posible respuesta estriba en la ruta migratoria que siguen las células B a través de los tejidos linfoides y el hecho de que existan células TH efectoras a lo largo de dicha ruta:
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Las células B maduras vírgenes entran al ganglio de modo parecido a las células T, es decir, a través de las células de vénulas de endotelio alto (HEV). Se piensa que las células TH en reposo de la paracorteza (área T del ganglio) son activadas e inducidas a proliferar por el contacto con el Ag presentado por las células dendríticas interdigitantes. Esto supone que en esta zona va a haber una alta concentración de linfocitos TH específicos activados.
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Cuando una célula B en reposo y específica para ese Ag llega a esa zona del ganglio tras salir por las HEV, queda retenida en el límite entre la corteza y la paracorteza, donde sufrirá su primera fase de activación tras internalizar el Ag; inmediatamente alguno de los linfocitos TH específicos contacta a su vez con ese linfocito B (que ahora actúa como APC respecto del TH), formándose el conjugado TH:B. De esta forma se produce una primera "oleada" de proliferación y maduración de linfocitos B hasta células plasmáticas, que secretan Ac.
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Pero unas pocas de las células B que han proliferado en esta primera oleada migran a la corteza, hasta el folículo primario, donde al seguir su proliferación y maduración constituirán el centro germinal del folículo secundario bajo la influencia del Ag atrapado en la superficie de las células dendríticas foliculares (FDC). Como sabemos, es aquí donde se produce la hipermutación somática (fase de centroblastos) y la selección darwiniana en base a la mayor afinidad de las variantes de Ig de membrana de los centrocitos por unirse al Ag sobre las FDC (Cfr. el Tema 12, y para detalles sobre la hipermutación somática, el tema 7). De esta forma, conforme pasa el tiempo va madurando la afinidad de los anticuerpos. Como ya dijimos, el Ac formado al inicio de la respuesta no sólo suministra protección, sino que parte de él se une a Ag, para formar inmunocomplejos, que a su vez quedan retenidos sobre las células dendríticas foliculares, y que "dirigen" la maduración de la afinidad en fases más tardías de la respuesta primaria, y son predominantes durante la respuesta secundaria.
Las células plasmáticas pueden tener dos destinos:
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Pueden permanecer en el órgano secundario donde se produjeron: cuerdas medulares en el caso de ganglios, o pulpa roja en el caso del bazo; en esas zonas hay macrófagos que ayudan a evitar que el microorganismo salga del respectivo órgano.
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Algunos centrocitos abandonan el centro germinal y migran a la médula ósea como plasmablastos, donde se terminan de diferenciar a células plasmáticas. Esta es la razón por la que oportunamente dijimo que la médula es un órgano linfoide muy importante durante la respuesta secundaria. De hecho, el 90% de las células plasmáticas residen en la médula de los grandes huesos, donde secretan más anticuerpos y viven más tiempo que sus “parientes” de bazo y ganglios.





CONCLUSION
Al concluir este trabajo podemo9s decir que fue muy interesante ya que hablamos de temas que tienen un alto grado de importancia. Estuvimos hablando acerca de los linfocitos T y hemos aprendido que  las células T son un tipo de glóbulos blancos, llamados linfocitos, que componen parte del sistema inmunitario. Hablamos también de los linfocitos TH17 una subpoblacion de linfocitos T las células Th17 se caracterizan por la producción de IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (25), y la expresión de los receptores de la IL-23; CD161, un receptor de tipo lectina C y el CCR6 (CC-Chemokine Receptor 6) (9,25,26).
En este trabajo también tratamos los temas visión final de conjunto del sistema inmune y Regulación y Tolerancia, en estos temas aprendimos muchas cosas importantes una de ellas fue que las respuesta adaptativa se induce con un nivel umbral de antígeno cuando los mecanismos naturales no han sido suficiente.