Universidad Tecnológica de
Santiago
UTESA
Materia:
Inmunología (Med-882-001)
Tema:
Citoquinas
Grupo:
002 (Motivados en el aprendizaje)
Huanni Vargas (1-11-2135)
Yolenny E. Pérez (1-10-0887)
Julio Jan Carlo Peralta (2-10-1353)
Esther Cera (1-11-2080)
Rodson Saint Paul (1-10-1296)
Junior Julsaint (2-10-2446)
Junie Merizier (1-11-0796)
Angelica María Rivas (1-09-1591)
Algenys Estevez (1-10-0481)
Cilien Ilionet (2-10-3656)
Marc- Anderson Stephond (1-11-1908)
Nelson Boudin (1-11-1064)
Huanni Vargas (1-11-2135)
Yolenny E. Pérez (1-10-0887)
Julio Jan Carlo Peralta (2-10-1353)
Esther Cera (1-11-2080)
Rodson Saint Paul (1-10-1296)
Junior Julsaint (2-10-2446)
Junie Merizier (1-11-0796)
Angelica María Rivas (1-09-1591)
Algenys Estevez (1-10-0481)
Cilien Ilionet (2-10-3656)
Marc- Anderson Stephond (1-11-1908)
Nelson Boudin (1-11-1064)
Fecha:
09/06/2013
Profesora:
Mirtha Villar
Índice
- Introducción.
- Propiedades generales de las citoquinas.
- Estructura y función de las citoquinas.
- Receptores de citoquinas.
1.
Estructura
General de la familia de receptores de citoquinas.
2.
Transducción de la
señal.
- Antagonistas de las citoquinas.
- Consecuencias de la secreción de citoquinas
por parte de los linfocitos th1 y th2.
- Conclusión.
- Recomendaciones.
- Bibliografía
Introducción
A continuación se desarrollará el
tema de “Las Citoquinas” con el propósito de que sea la más entendible posible.
Se presentará a manera de resumen
abarcando todo lo que parezca más importante.
Entre los subtemas a tratar están
las propiedades generales de las citoquinas, la estructura y función de las
citoquinas, los receptores de citoquinas, la estructura general de la familia
de receptores de citoquinas, entre otros.
Citoquinas
Las citoquinas (o
citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando
interacciones complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y
células hematopoyéticas.
Entre sus funciones podemos encontrar:
1- Diferenciación y Maduración de células del sistema
inmunitario.
2- Comunicación entre células del sistema inmunitario.
3- Funciones efectoras directas (en algunos casos).
En el pasado hubo ciertas galimatías con
la cuestión de su denominación. Así, muchas de las primeras citoquinas se
descubrieron como señalizadores entre leucocitos, por lo que se denominaron
interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por lo que se
llamaron monoquinas, y así sucesivamente. Sin embargo, muchas de esas
sustancias son producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja
el uso de esas denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de
citoquinas.
Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de
citoquinas de pequeño tamaño, con papeles en la respuesta inflamatoria y la
quimiotaxis de fagocitos.
Propiedades
Generales de las Citoquinas
Las citoquinas son proteínas
secretadas peso molecular bajo (por lo general menos de 30 kDa), que se
producen durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a
receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su
función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera
el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una
determinada respuesta biológica.
Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos
son de las células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema
específico lo son las células T colaboradoras.
Las citoquinas son producidas por múltiples tipos
celulares, principalmente del sistema inmune.
|
Las citoquinas pueden exhibir
una o varias de las siguientes cualidades:
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· Pleiotropía > múltiples
efectos al actuar sobre diferentes células.
· Redundancia> varias citoquinas
pueden ejercer el mismo efecto.
· Sinergismo> dos o más
citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente.
· Antagonismo> inhibición o
bloqueo mutuo de sus efectos.
Las citoquinas ejercen su acción
al unirse a receptores específicos para cada citoquina en la superficie de la
célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su
citoquina correspondiente suele ser bastante alta.
|
Utilizando la analogía de lo
que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las acción de las
citoquinas se puede clasificar en:
|
· De tipo autocrino.
· De tipo paracrino.
· De tipo endocrino (en pocas
ocaciones).
Las citoquinas "controlan"
el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente
manera:
· Regulando
(activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de
varios tipos de células.
· Regulando
la secreción de anticuerpos y otras citocinas.
|
Estructura
y función de las citoquinas
Las citoquinas son proteínas o
glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada
familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una
configuración a base de un conjunto de cuatro hélices con poca estructura en
lámina.
Generalmente actúan como
mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduración y
amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas.
Aunque existen muchos tipos de
células productoras citoquinas, los más importantes son los linfocitos TH y
los macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la
respuesta inmune, una vez que se activan las células T y B por el contacto con
las correspondientes células presentadoras de antígeno.
Principales
tipos de respuesta mediatizados por la acción de las citoquinas:
1. activación de los mecanismos de
inmunidad natural:
a. Activación de los macrófagos y
otros fagocitos
b. Activación de las células NK
(Natural Killer)
c. Activación de los eosinófilos
d. Inducción de las proteínas de
fase aguda en el hígado.
2. Activación y proliferación de
células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de
anticuerpos.
3. Intervención en la respuesta
celular específica.
4. Intervención en la reacción de
inflamación, tanto aguda como crónica.
5. Control de los procesos
hematopoyéticos de la médula ósea.
6. Inducción de la curación de las
heridas.
¿Por qué las citoquinas, que son inespecíficas
respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico?
Veamos varios mecanismos:
· Regulación
muy fina de los receptores de cada citoquina: los receptores celulares
indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se expresan en
tipos celulares concretos una vez que éstos han interaccionado con el
antígeno.
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· Requerimientos
de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza
concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre
dos células interactuantes.
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· Corta
vida media de las citoquinas en sangre y fluidos: lo que asegura que
sólo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la
zona donde se produjeron.
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Receptores
de citoquinas
Estructura general de las familias de receptores de citoquinas
Hay diversos tipos de receptores
de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias:
· Familia
de receptores de citoquinas de la superfamilia de las
inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig.
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· Familia
de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
hematopoyetinas).
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· Familia
de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de
interferones).
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· Familia
de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio
extracelular rico en cisteínas.
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· Familia
de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con
7 hélices inmersas en la bicapa lipídica. Interaccionan, por el lado que
da al citoplasma con proteínas de señalización triméricas que unen GTP.
|
La mayor parte de los receptores
de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de
receptores de hematopoyetinas). Todos sus miembros tienen en común poseer una
proteína anclada a membrana, con un dominio extracelular en el que hay al menos
un motivo característico llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones
equivalentes) y el llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser). Tras su porción
transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con ciertas tirosinas
susceptibles de fosforilación.
La mayor parte de los receptores
de clase I poseen dos proteínas de membrana:
· Cadena alfa:
que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de enviar
señales al citoplasma.
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· Cadena beta:
una subunidad transductora de señal, que a menudo no es específica de
citoquina, sino que es compartida por receptores de otras citoquinas
|
La subunidad transductora de
señal se necesita para formar el receptor de alta afinidad, y para transducir
la señal al interior. Ello se logra porque tras la unión, se fosforilan ciertas
tirosinas de la larga cola citoplásmica de la cadena transductora de señal.
Transducción
de señal
Recientemente se han producido
avances importantes en el desentrañamiento de la ruta que conduce desde la
unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de
la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos
de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos
receptores de las clases I y II:
1. La citoquina provoca la
dimerización de las dos subunidades del receptor
(cadenas alfa y beta), lo que coloca cercanas a sus respectivas
colas citoplásmicas.
2. Una serie de proteín-quinasas de
la familia de JAK (quinasas Jano) se unen a las colas agrupadas de las
subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan.
3. Las JAK se autofosforilan.
4. Las JAK fosforilan a su vez
determinadas tirosinas de las colas del receptor,
5. Entonces proteínas de otra
familia, llamada STAT (iniciales inglesas de transductores de señal y
activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas
de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6. Las JAK fosforilan a las STAT
unidas a las colas del receptor.
7. Al quedar fosforiladas, las STAT
pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar
dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las
colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs).
8. Los dímeros de STAT fosforilados
emigran al núcleo de la célula, donde actúan ahora como activadores de la
transcripción de ciertos genes, al unirse a secuencias especiales en la parte
5’ respecto de las respectivas porciones codificadoras.
Antagonistas
de citoquinas
La actividad biológica de las
citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:
· Los
que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste.
|
· Los
que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.
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Como ejemplo de bloqueador
de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que
bloquea la unión de IL-1α o IL-1β . Desempeña un papel en la
regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria.
Los inhibidores de
citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores
(y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor):
la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que
retiene su capacidad de unirse a la citoquina.
El mejor caracterizado es el
sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera
durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192
aminoácidos N-terminales de la subunidad α. Este sIL-2R se puede unir a la
IL-2, impidiendo su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo
que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T.
Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de
activación crónica (caso, p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de
injertos y SIDA).
Algunos virus han evolucionado
para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.
Por ejemplo, los poxvirus logran
reducir el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que
forman parte de la defensa del hospedador gracias a la codificación de una proteína.
Consecuencias
biológicas de la secreción de citoquinas por parte de los linfocitos th1
y th2
Las células TH1
producen IL-2, IFN-ч y TNF-β . Son responsables de funciones de
inmunidad celular (activación de linfocitos TC e
hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos
intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).
Las células TH2
producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación
de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias
extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas
(ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los
eosinófilos).
En los años recientes está cada
vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida
de los niveles relativos de células TH1 y TH2. En una
respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1,
mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de
las de TH2.
Un punto importante en todo esto
es la existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2:
· El
IFN-ч secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.
|
· Por
su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de
IL-2 e IFN-ч por parte de las TH1. Esta inhibición en realidad no
es directa. Además, las TH2 inhiben por sus citoquinas la
producción en macrófagos del óxido nítrico (NO) y otros bactericidas, así
como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras
citoquinas.
|
Este fenómeno de regulación
negativa cruzada explica las ya antiguas observaciones de que existe una
relación inversa entre la producción de anticuerpos y la hipersensibilidad de
tipo retardado.
Observemos que los macrófagos y
otras células presentadoras de antígeno también producen citoquinas (como la
IL-12, descubierta hace relativamente poco tiempo) que regulan a su vez
funciones inmunes efectoras. La IL-12 se produce en macrófagos
activados en respuesta a infecciones bacterianas o de protozoos. Esta
citoquina provoca la proliferación de células NK y TH1, que aumentan
la producción de IFN-ч. Este interferón inmune ayuda en la mayor activación de
macrófagos. De esta forma se cierra este circuito de retro-regulación positiva
entre macrófagos y TH1, destinado a potenciar funciones efectoras de
la rama celular de la inmunidad.
Por otro lado, los macrófagos se
ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por los TH2 (de nuevo una
manifestación de la inhibición cruzada entre la rama especializada en la
respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular ante parásitos
intracelulares).
Otro aspecto que va quedando
claro igualmente es que la predominancia de una u otra de las dos
subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del
microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial
a partir de linfocitos en reposo.
Conclusión
Ya para finalizar completamente
el tema en si, nos gustaría agregar que hay enfermedades infecciosas crónicas
que son los principales ejemplos de la polarización Th1/Th2 influenciando el
desarrollo clínico de las enfermedades. La lepra lepromatosa y la lehismaniasis
diseminada muestran respuesta Th2 mientras que la lepra tuberculoide o
localizada y la lehismaniasis localizada son TH1. Además que el desequilibrio
en las citoquinas está asociado a muchos fenómenos clínicos presentados por los
pacientes VIH positivos tales como: tumores, hipersensibilidad, alérgica,
caquexia, etc.
Igualmente están emergiendo
evidencias nuevas acerca de desórdenes en las cadenas de citoquinas en
autoinmunidad, alergias y en la evolución de tumores malignos.
Recomendación
Se recomienda visitar las
siguientes páginas para un mejor entendimiento y manejo de estas proteínas:
Bibliografía
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