LOS GALENOS
GRUPO: 01
DIARIO REFLEXIVO
GRUPO DE TRABAJO: 01
MILTA
VILLIAR
20-08-2013
SANTIAGO,
REP. DOM.
INTRODUCCION
Al introducir este trabajo podemos decir que promete
ser muy interesante ya que hablaremos de temas con un muy alto grado de
importancia en la inmunología y en el área de la salud. Estaremos hablando
acerca de los Linfocitos T, su maduración, activación y diferenciación,
hablaremos de una subpoblacion de linfocitos; los linfocitos TH17, además
hablaremos de la regulación y tolerancia del sistema inmune, aquí veremos que reacción pueden tener los
medicamentos, y por ultimo hablaremos acerca de la visión final del conjunto
del sistema inmune
DIARIO REFLEXIVO
·
LINFOCITOS T
En esta clase aprendimos muchas cosas interesantes como que las células T son un tipo de glóbulos blancos,
llamados linfocitos, que componen parte del sistema inmunitario.
Vimos el receptor
clonotípico de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la
fase de desarrollo en que se encuentre la célula dentro del linaje de los
linfocitos T:
1.
Durante la maduración de los timocitos en el timo,
participa en la selección tímica positiva y negativa.
2.
Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la
periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos,
lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y
diferenciación de las células T en dos subclones: uno de células efectoras, y
otro de células de memoria.
El
proceso de reconocimiento varía según que hablemos de TCR-2 (a b )
o del TCR-1 (g d ): en el primer caso, y como ya hemos visto,
se reconocen péptidos en el contexto del haplotipo propio del MHC clásico, y se
requieren moléculas coestimuladoras y coseñalizadoras, notablemente la CD4
(para linfocitos TH) o la CD8 (para los linfocitos TC);
en el caso del g d ,
no se requiere MHC clásico, y no participan CD4 ni CD8.
El estroma tímico surge
al inicio del desarrollo embrionario a partir de capas ectodérmicas y
endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura
branquial. Estas dos estructuras se invaginan, y se cierran, y las dos capas
quedan superpuestas, de modo que la ectodérmica rodea a la endodérmica,
formando el llamado rudimento tímico.
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La capa ectodérmica formará los tejidos
epiteliales corticales del timo;
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La capa endodérmica formará los tejidos
epiteliales medulares.
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En
su corteza encontramos sólo timocitos en fases tempranas de su maduración,
junto con algunos macrófagos, dentro del estroma cortical a base de células
corticales epiteliales. En la médula encontramos timocitos en fases más
avanzadas de maduración con células dendríticas y macrófagos, todos inmersos
en un estroma medular a base de células epiteliales medulares.
El
primer marcador de superficie en aparecer (en ratón) es el Thy-1 (equivalente
al CD2 de humanos), que ya no se pierde (por lo tanto, se trata de un marcador
que caracteriza al linajede T). Estas células Thy-1+ CD4- CD8- (dobles negativas) pueden
escoger dos vías alternativas:
1.
La mayoría escoge una vía alternativa, que discurre
de la siguiente manera:
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·
día 16º: Las
células reordenan genes de cadenas b. Si no se logran reordenaciones
productivas, entran en apoptosis. Si la reordenación es productiva, la
cadena b se asocia con la llamada cadena a sustitutiva
(una especie de "pseudo-a", o cadena a de pre-T, que se
abrevia pTa), generando el receptor pTa:b (junto con CD3). Este receptor
induce la proliferación celular y la coexpresión de CD4 y CD8: de este modo
aparecen los timocitos grandes
doble positivos. El receptor pTa:b también induce la reordenación
de genes de cadenas a.
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·
Día 17º: CD4+ CD8+ TCR-2+ (a b )
CD3+. Se trata de los pequeños
timocitos dobles
positivos, que dejan de dividirse. Estas células ya provistas del
complejo receptor específico van a ser sometidas, hasta la época del
nacimiento (en que alcanzan sus máximos niveles), a selección positiva y
negativa:
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·
selección positiva: sobreviven
aquellas células que tengan TCR capaces de reconocer MHC-I o MHC-II de
células epiteliales del timo. Con ello se garantiza la restricción por propio
haplotipo de las células T.
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·
selección negativa: de aquellas
células que han pasado la selección positiva mueren por apoptosis las que
posean TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos propios enclavados en el
MHC o MHC propio solo. Ello tiende a garantizar la propiedad de
autotolerancia por eliminación de los linfocitos T autorreactivos.
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Localización
intratímica de las diversas fases madurativas:
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·
Los timocitos
doble negativos se localizan en la zona subcapsular de la corteza.
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·
Los pequeños
timocitos dobles positivos se localizan en la corteza.
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·
Los timocitos
maduros CD4+ y CD8+ se ubican en la médula.
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·
En la corteza,
las células epiteliales corticales establecen contactos por sus largos
procesos de membrana con los timocitos.
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En ambos procesos selectivos parecen
jugar un papel importante las células del estroma tímico: células epiteliales
tímicas, macrófagos y células dendríticas; todas ellas expresan en sus membranas
grandes niveles de moléculas MHC-I y/o MHC-II. Los timocitos inmaduros dobles
positivos (CD4+ CD8+ TCR+ CD3+)
interaccionan, por mecanismos aún oscuros, con estas células estromales, lo que
conduce a la selección positiva y negativa.
En la selección positiva se da interacción de los timocitos con células epiteliales corticales del
timo (Las células corticales epiteliales van provistas de largos procesos de
membrana que permiten contactos simultáneos con varios timocitos). Algunos
autores han sugerido la interacción de los timocitos inmaduros dobles positivos
con dichas células epiteliales por medio del TCR restringido por MHC podría
conllevar algún tipo de señal protectora que librara a estos timocitos de la
muerte celular programada; en cambio, la
apoptosis
afectaría a los timocitos no restringidos por MHC propio.
De los timocitos que sobreviven a la
selección positiva algunos llevan TCR de baja afinidad hacia auto-péptidos
presentados por MHC, y otros llevan TCR con alta afinidad hacia auto-péptidos
presentados por ese MHC: estos últimos sufren selección negativa, que ocurre en la zona de transición cortico-medular y en la médula
tímica, y en la que las células
dendríticas y los macrófagos interaccionan con los timocitos
portadores de TCR de alta afinidad hacia {autopéptidos-MHC} o hacia MHC solo.
La
activación y expansión clonal de TH es un acontecimiento central en la
producción de las respuestas inmunes específicas (tanto la humoral como la
celular).
También vimos algunas enzimas de la ruta de señalización:
· Proteína p56
· Proteína p59
·
TH17
En este tema pudimos aprender lo siguiente ,las
células Th17 son una subpoblación proinflamatoria de linfocitos CD4+, que
producen IL-17, IL-21 e IL-22, y son importantes en la respuesta
antimicrobiana, principalmente en el sistema gastrointestinal, donde promueven
la restauración de la mucosa. Aunque su eliminación se ha asociado
Con progresión de la infección por el VIH-1 y
por el virus de la inmunodeficiencia de los simios, y han sido descritas como
deletérea en autoinmunidad. Su papel en la patogenia de la infección por el
VIH-1 no está claramente establecido. Considerando su capacidad funcional, las
células Th17 podrían tener un impacto dual, dependiendo de la fase de la
infección en que se encuentre el individuo. Actualmente, hay más información
que sugiere que estas células tienen un papel benéfico al promover la
recuperación de la mucosa intestinal y
disminuir la traslocación microbiana, así como la hiperactivación inmunitaria.
Sin embargo, su papel patogénico, particularmente promoviendo la replicación
viral mediante la producción de citocinas proinflamatorias, no debe descartarse.
Algo muy importante es que las células Th17
se caracterizan por la producción de IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (25), y la
expresión de los receptores de la IL-23; CD161, un receptor de tipo lectina C y
el CCR6 (CC-Chemokine Receptor 6) (9,25,26). El receptor CCR6 permite la
migración de estas células al tubo digestivo donde predomina su ligando (MIP3-α/CCL20)
(26). La diferenciación de células Th17 se da por señales trasmitidas a través
de su receptor de células T y CD28/ICOS. E
Las células Th17 han sido descritas como
patogénicas en enfermedades como la encefalomielitis autoinmunitaria
experimental, la artritis inducida por colágeno, la colitis crónica y en la
fase inicial del asma. En estas enfermedades, se ha observado un aumento
significativo de la inflamación localizada en el órgano afectado, asociado a la
presencia de células Th17 que reconocen antígenos propios, como es el caso de
la mielina (40); por el contrario, ha sido reportada como protectora en la
colitis aguda y en la fase efectora del asma, donde contrarresta las respuestas
excesivas de tipo Th2 (25). Sin embargo, el papel de las células Th17 durante
la patogenia de la infección por el VIH-1 apenas está siendo explorado.
· REGULACIÓN
Y TOLERANCIA
En este tema vimos la respuesta inmune específica,
tanto humoral como celular, está regulada tanto en su naturaleza como en su
intensidad y duración por una serie de factores:
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1.
por el antígeno
(incluyendo su naturaleza, su dosis y la vía de administración)
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2.
por anticuerpos
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3.
por
inmunocomplejos
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4.
por la
naturaleza de la célula presentadora
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5.
por citoquinas
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6.
por factores
genéticos del hospedador
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7.
por redes
idiotípicas
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8.
por regulación
neuroendocrina.
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Según la naturaleza del antígeno
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Las bacterias
extracelulares, los productos bacterianos, y en general los antígenos
solubles suelen inducir principalmente una respuesta humoral. Ahora bien, los
antígenos polisacarídicos y lipídicos, al no poder ser ligados al MHC, no son
presentados a los linfocitos TH restringidos
por el MHC propio (aunque como dijimos, recientemente se ha comprobado que al
menos algunos lípidos de micobacterias pueden ser asociados con moléculas CD1
y presentado a linfocitos T) por lo que no hay respuesta celular, sino que generan
producción de IgM, sin memoria inmunológica ni maduración de la afinidad
(respuesta humoral timo-independiente).
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Los patógenos
intracelulares provocan sobre todo respuesta celular. Si los parásitos no
logran ser eliminados, pueden aparecer patologías.
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15.2.2 Según la dosis
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Las dosis óptimas
inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en general dosis muy altas
inhiben la respuesta inmune (sobre todo porque inducen un estado específico
de no respuesta en las células T y a veces en las células B). Las dosis muy
altas de antígenos polisacarídicos pueden provocar tolerancia en las células
B.
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En algunos casos,
la concentración alta de antígeno origina delección clonal de células
específicas para dicho antígeno (p. ej., en ausencia de ciertos factores de
crecimiento las células T activadas pueden entrar en apoptosis).
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Según la vía de administración
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La administración
subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica.
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Pero grandes
cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol pueden provocar
tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta (en función de las
subpoblaciones de TH que
se activan o inhiben).
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Regulación por anticuerpos se trata de una retrorregulación negativa basada en supresión mediada por los anticuerpos de clase igg
Los complejos Ag-Ac
que surgen durante una respuesta inmune pueden mejorar o suprimir, según los
casos, la respuesta inmune.
El antígeno que forma
parte del inmunocomplejo puede quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg
del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto (que reconoce otro
epitopo) que forma parte del inmunocomplejo, y que está unido a la célula B por el engarce de
su porción Fc a un receptor para Fc. Esto puede producir una seña inhibitoria
en la ruta de los segundos mensajeros, de modo que el linfocito B entra en un
estado de no respuesta.
Se define la
tolerancia como la ausencia específica de respuesta inmune frente a un
antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el contacto previo con dicho
antígeno. Se trata de un estado activo (no es una simple ausencia de
respuesta), dotado de especificidad y de memoria.
Los antígenos que
inducen este estado de tolerancia se denominan tolerógenos, para distinguirlos de los que provocan respuesta
inmune (inmunógenos).
La tolerancia se
puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en
desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autototolerancia). Cuando este sistema
falla, se producen patologías porautoinmunidad.
La tolerancia
inducida experimentalmente es
un estado de ausencia de respuesta a un antígeno que normalmente sería
inmunogénico. Para ello, como veremos, el antígeno ha de ser administrado bajo
ciertas condiciones.
·
VISIÓN FINAL DEL CONJUNTO DEL SISTEMA INMUNE
En este tema se hablo sobre el proceso infeccioso donde distintos
organismos poseen distintas vías de entrada al hospedador y desencadenan
distintos tipos de patologías. Además, existen patógenos específicos de ciertos
hospedadores y no de otros (esto puede deberse en muchos casos a que
determinados patógenos requieren determinadas moléculas de superficie de
ciertos hospedadores, o a que dependen de interacciones más o menos específicas
con su hospedador para poder multiplicarse).
Los
diferentes agentes infecciosos causan diferentes tipos de enfermedades, lo cual
refleja los variados mecanismos que poseen para dañar los tejidos del
hospedador. Observe que algunos microorganismos causan un daño directo (por endotoxinas,
exotoxinas o daño citopático), mientras que otros causan el daño debido a una actuación anormal del sistema inmune (enfermedades por inmunocomplejos,
auto-anticuerpos o la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado que hemos
estudiado). Si el microorganismo ha
escapado a la activación del complemento por ruta alternativa o a la
fagocitosis por macrófagos, se pone en marcha una segunda fase de inmunidad
natural que tiene por objetivo mantener a raya al patógeno, "a la
espera" de la actuación del sistema adaptativo. Es un mecanismo rápido,
debido a que no requiere expansión clonal de células.
Al cabo de unas 4 horas del comienzo de la
infección actúa una serie de respuestas carentes de memoria y de especificidad,
dependientes de receptores relativamente invariantes. Su importancia estriba en
lo siguiente:
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en muchos casos, por sí mismas pueden repeler al
patógeno;
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pero sobre todo mantienen a raya al
microorganismo mientras se está preparando la respuesta del sistema inmune
específico;
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Influyen sobre las respuestas específicas
adaptativas.
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Las citoquinas secretadas por los macrófagos actúan sobre el endotelio para amplificar la respuesta local a la infección
La respuesta adaptativa
se induce con un nivel umbral de antígeno cuando los mecanismos naturales no
han sido suficientes. Obsérvese cómo al poco tiempo de la inducción la
infección va remitiendo, y cómo tras la eliminación del patógeno el individuo
queda con una memoria inmunológica específica. La respuesta adaptativa tarda
varios días en ser operativa, debido al tiempo requerido para la activación de
los linfocitos T y B, y para su proliferación hasta diferenciarse en las
correspondientes células efectoras. Los
Ag son drenados desde el tejido de entrada y quedan retenidos en los ganglios
linfáticos regionales, mientras que los que entran por la sangre quedan en el bazo. El hecho de que el
Ag quede atrapado en el órgano por células
presentadoras de Ag (APC), junto con el que los linfocitos T están recirculando
continuamente asegura que las pocas células T específicas de un determinado Ag
terminen por interactuar con éste sobre la superficie de alguna APC
profesional.
Algo muy interesante
es que el mecanismo por el que los linfocitos T vírgenes entran a los órganos
linfoides secundarios es bastante parecido al que ya hemos descrito para la
extravasación de los fagocitos al tejido foco de infección, salvo el detalle de
que en este caso la selectina está en la superficie del linfocito y no en el
endotelio. La selectina-L del linfocito se une a las diriginas (adresinas)
vasculares del órgano linfoide (p. ej., GlyCAM-1 y CD34), que sólo se expresan
en las células especiales de endotelio alto de las vénulas (HEV). Las células T
CD8+ (citotóxicas) y las TH1
("inflamatorias") ejercen sus acciones efectoras en los tejidos
infectados pero en cambio las TH2 (colaboradoras clásicas)
deben interaccionar con las células B, y ello sólo es posible en el entorno
especializado de los órganos linfoides secundarios.
Una de las cuestiones más interesantes (y que aún
no está totalmente resuelta) es cómo dos linfocitos específicos distintos, el
linfocito B maduro virgen y el linfocito TH activado
específico, se llegan a encontrar para iniciar la respuesta humoral frente a
antígenos timo-dependientes. La posible respuesta estriba en la ruta migratoria
que siguen las células B a través de los tejidos linfoides y el hecho de que
existan células TH efectoras a lo largo de dicha ruta:
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Las células B maduras vírgenes entran al ganglio
de modo parecido a las células T, es decir, a través de las células de
vénulas de endotelio alto (HEV). Se piensa que las células TH en
reposo de la paracorteza (área T del ganglio) son activadas e inducidas a
proliferar por el contacto con el Ag presentado por las células dendríticas interdigitantes.
Esto supone que en esta zona va a haber una alta concentración de linfocitos
TH específicos activados.
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Cuando una célula B en reposo y específica para
ese Ag llega a esa zona del ganglio tras salir por las HEV, queda retenida en
el límite entre la corteza y la paracorteza, donde sufrirá su primera fase de
activación tras internalizar el Ag; inmediatamente alguno de los linfocitos TH específicos
contacta a su vez con ese linfocito B (que ahora actúa como APC respecto del
TH), formándose el conjugado TH:B. De esta forma se
produce una primera "oleada" de proliferación y maduración de
linfocitos B hasta células plasmáticas, que secretan Ac.
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Pero unas pocas de las células B que han proliferado
en esta primera oleada migran a la corteza, hasta el folículo primario, donde
al seguir su proliferación y maduración constituirán el centro germinal del
folículo secundario bajo la influencia del Ag atrapado en la superficie de
las células dendríticas foliculares
(FDC). Como sabemos, es aquí donde se produce la
hipermutación somática (fase de centroblastos) y la selección darwiniana en
base a la mayor afinidad de las variantes de Ig de membrana de los
centrocitos por unirse al Ag sobre las FDC (Cfr. el Tema 12,
y para detalles sobre la hipermutación somática, el tema 7).
De esta forma, conforme pasa el tiempo va madurando la afinidad de los
anticuerpos. Como ya dijimos, el Ac formado al inicio de la respuesta no sólo
suministra protección, sino que parte de él se une a Ag, para formar
inmunocomplejos, que a su vez quedan retenidos sobre las células dendríticas
foliculares, y que "dirigen" la maduración de la afinidad en fases
más tardías de la respuesta primaria, y son predominantes durante la
respuesta secundaria.
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Las células plasmáticas pueden tener dos destinos:
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Pueden permanecer en el órgano secundario donde
se produjeron: cuerdas medulares en el caso de ganglios, o pulpa roja en el
caso del bazo; en esas zonas hay macrófagos que ayudan a evitar que el
microorganismo salga del respectivo órgano.
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Algunos centrocitos abandonan el centro germinal
y migran a la médula ósea como plasmablastos, donde se terminan de
diferenciar a células plasmáticas. Esta es la razón por la que oportunamente
dijimo que la médula es un órgano linfoide muy importante
durante la respuesta secundaria. De hecho, el 90% de las células plasmáticas
residen en la médula de los grandes huesos, donde secretan más anticuerpos y
viven más tiempo que sus “parientes” de bazo y ganglios.
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CONCLUSION
Al
concluir este trabajo podemo9s decir que fue muy interesante ya que hablamos de
temas que tienen un alto grado de importancia. Estuvimos hablando acerca de los
linfocitos T y hemos aprendido que las
células T son un tipo de glóbulos blancos, llamados linfocitos, que componen
parte del sistema inmunitario. Hablamos también de los linfocitos TH17 una
subpoblacion de linfocitos T las células Th17 se caracterizan por la
producción de IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (25), y la expresión de los receptores
de la IL-23; CD161, un receptor de tipo lectina C y el CCR6 (CC-Chemokine
Receptor 6) (9,25,26).
En este trabajo también tratamos los temas visión
final de conjunto del sistema inmune y Regulación y Tolerancia, en estos temas
aprendimos muchas cosas importantes una de ellas fue que las respuesta
adaptativa se induce con un nivel umbral de antígeno cuando los mecanismos
naturales no han sido suficiente.
